Leflunomida e metotrexato são drogas modificadoras do curso da doença classicamente utilizadas por via sistêmica no tratamento da artrite reumatoide e o sucesso clínico está relacionado com a inibição da proliferação de células imunes e de citocinas na cavidade articular. baseado nestes potenciais efeitos inibitórios, nossa principal hipótese é que a administração direta dessas drogas na medula é capaz de reduzir a infiltração de leucócitos, edema e incapacitação articular em um modelo de artrite induzida por lps. ratos wistar fêmeas, pesando entre 200 e 220 g, receberam as drogas por via intratecal, 2 horas antes da administração de lps (30 ng/ 50 ?l; i.a.) nas articulações de joelho previamente sensibilizadas com carragenina (300 ?g/ 20 ?l; i.a.). a incapacitação articular foi avaliada pelo tempo de elevação da pata (tep; s) durante o deambular de 1 min; o edema pelo aumento do diâmetro articular (da; cm) e a migração celular pela contagem total de leucócitos (ct; cel/mm3) do fluido sinovial coletado ao final de 5 horas de observação dos parâmetros. as administrações por via intratecal de teriflunomida (metabólito ativo da leflunomida) (0,1 e 20 ?g/ 10 ?l) e metotrexato (25 ?g/ 10 ?l) foram capazes de reduzir a migração celular para o fluido sinovial, a incapacitação e o edema articular promovidos pelo lps, ao contrário de quando administrados por via intraperitoneal, sugerindo que o sítio de interação para os efeitos antiartríticos das drogas foi restrito ao ambiente medular. a coadministração com uridina (10 ?g) reverteu apenas os efeitos inibitórios produzidos pela menor dose de teriflunomida, sugerindo que apenas em maiores concentrações o mecanismo de ação da droga independe da inibição da síntese de novo de nucleotídeos. a coadministração por via intratecal de teriflunomida (0,1 ?g) e bumetanida (60 ?g), um bloqueador do reflexo da raiz dorsal, não potencializou o efeito inibitório da teriflunomida na redução da incapacitação, edema e migração celular, sugerindo que a inibição do reflexo da raiz dorsal e consequentemente da inflamação neurogênica estejam envolvidos na ação medular da teriflunomida. a coadministração de teriflunomida (0,1 ?g) e metotrexato (25 ?g) por via intratecal promoveu um efeito somatório na inibição da inflamação articular, provavelmente pela adição do mecanismo imunomodulador do metotrexato na inibição da síntese de citocinas pelas células gliais. o presente estudo sugere que o tratamento por via intratecal com teriflunomida e metotrexato modula a inflamação periférica provavelmente por reduzir o aumento da quantidade de citocinas inflamatórias na medula, através da inibição da atividade glial que inibe a sensibilização dos terminais neuronais medulares envolvidos na sinalização nociceptiva e na indução da inflamação neurogênica. esta estratégia pode representar uma nova abordagem terapêutica para o tratamento da artrite reumatoide com menos efeitos colaterais sistêmicos.