A hipercolesterolemia familar é uma doença do metabolismo das lipoproteínas causada principalmente por mutações no gene do receptor de lipoproteína de baixa densidade (ldl). a resultante perda da função do receptor de ldl (ldlr) tem como principal consequência o aumento das concentrações plasmáticas de colesterol. estudos clínicos reportam, com certa frequência, a comorbidade entre a hipercolesterolemia e transtornos de humor, como a depressão. além disso, aumento na permeabilidade da barreira hematoencefálica, redução na proliferação celular hipocampal adulta e prejuízos comportamentais de aprendizado e memória foram reportadas em camundongos ldlr-/- (nocautes para o ldlr, modelo animal de hipercolesterolemia familiar). o primeiro objetivo deste estudo foi verificar o comportamento de camundongos ldlr-/- em testes preditivos para a depressão. sabendo que a neurogênese hipocampal adulta é importante para a manutenção do humor e da cognição, o segundo objetivo foi verificar se a comorbidade entre a hipercolesterolemia e a depressão envolve alterações na neurogênese hipocampal adulta. nossos resultados demonstraram que os camundongos ldlr-/- apresentaram comportamento tipo-depressivo (anedonia, diminuição do auto-cuidado e da motivação) em testes preditivos para depressão. este comportamento tipo-depressivo foi revertido pelo tratamento antidepressivo repetido (fluoxetina, 7 dias). os camundongos ldlr-/- também apresentaram aumento na atividade da monoamina oxidase (mao) a no córtex cerebral e no hipocampo. neste estudo as análises comportamentais também revelaram comprometimento de função cognitiva dependente do giro denteado (gd) hipocampal, o que corroborou a redução na proliferação e neurogênese das células precursoras neuronais (cpns) observada nesta estrutura. em outra etapa experimental, em cultivo primário de cpns isoladas do gd de camundongos c57bl/6 adultos, foi caracterizada uma maior expressão gênica de enzimas de síntese de colesterol e do ldlr no estágio proliferativo, enquanto os genes do lrp1 e de enzimas de degradação têm sua expressão aumentada durante a diferenciação celular. corroborando os resultados obtidos em camundongos ldlr-/-, tanto a exposição destas células à ldl humana isolada, quanto o silenciamento gênico do ldlr (ldlr sirna), reduziram a proliferação de cpns. o tratamento com ldl também reduziu a diferenciação neuronal de cpns, induziu acúmulo de gotículas lipídicas intracelulares e inibiu a expressão gênica de enzimas de síntese do colesterol e do ldlr. por sua vez, o ldlr sirna reduziu também os níveis de rnam do lrp1. a análise de microarray revelou que a ldl inibiu fortemente processos celulares relacionados ao metabolismo do colesterol. o tratamento com sirna alterou a expressão relativa de muitos genes, no entanto a análise de ontologia não revelou associação significativa destes genes com processos celulares específicos. ainda, ambos os tratamentos aumentaram a capacidade de reserva das cpns no teste de função mitocondrial. em conjunto, estes resultados caracterizam o fenótipo tipo-depressivo e a redução da neurogênese hipocampal adulta em um modelo experimental de hipercolesterolemia familiar, sendo que a neurogênese parece ser influenciada tanto pela presença da ldl no nicho neurogênico quanto pela função do ldlr. conjuntamente, estes dados destacam o papel do metabolismo do colesterol na neurogênese adulta e reforçam as observações clínicas que associam a hipercolesterolemia à depressão