Apesar dos impressionantes avanços científicos e tecnológicos nas últimas décadas, um número reduzido de novas entidades químicas foi identificado para combater de forma eficaz a doença de chagas e as leishmanioses. o objetivo deste trabalho foi identificar novos inibidores da enzima tripanotiona redutase por meio de estratégias clássicas de triagem em bibliotecas de compostos sintéticos, bem como utilizando ferramentas de modelagem molecular. inicialmente, um conjunto de 42 compostos bis-heterociclos, obtido no grupo de trabalho, estruturalmente similar às neolignanas de origem natural (grandisina e veraguensina), foi avaliado in vitro quanto as atividades tripanocida e leishmanicida. os resultados obtidos permitiram a identificação de 37 compostos ativos frente ao crescimento parasitário de amastigotas de trypanosoma cruzi. não foram observadas atividades leishmanicidas promissoras para esses mesmos compostos. o estudo de relação estrutura-atividade (rea) em relação à atividade tripanocida mostrou que a potência destes compostos está correlacionada com a presença de grupos substituintes volumosos e hidrofóbicos. o derivado 3-(3,4-dimetoxifenil)-5-((4-(4-pentilfenil)-1h-1,2,3-triazol-1-il)metil)isoxazol foi o composto mais ativo desta biblioteca em estudo (ci50 12,2 ¿m), apresentando nos ensaios in vitro baixa toxicidade frente a linhagem celular monocítica (thp-1) e potência semelhante ao fármaco de referência benznidazol (ci50 10,2 ¿m). os compostos foram avaliados frente à enzima tripanotiona redutase, porém, nenhum apresentou atividade significativa. em outra abordagem, foram realizados estudos guiados pela modelagem molecular, resultando em três modelos farmacofóricos, os quais foram elaborados e validados teoricamente e experimentalmente. duas bibliotecas virtuais de compostos, uma formada por compostos contidos in house (laboratório “computer-aided molecular design group”, na universidade de innsbruck) e outra biblioteca adquirida comercialmente (specs), foram triadas nos modelos e com o auxílio de filtros, como ancoramento molecular e propriedades físico-químicas, resultaram na seleção de 47 compostos potencialmente ativos, dos quais, 17 se mostraram ativos nos ensaios de inibição enzimática da tripanotiona redutase. os dois compostos mais ativos foram 4-amino-n-(2-((5-bromo-2-((2-fluorobenzil)oxi)benzil)amino)etil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida s21 e n-(3-etoxi-4-((1-fenil-1h-tetrazol-5-il)oxi)benzil)-2-(4-fluorofenil)etanamina s33, os quais apresentaram ci50 42,3 ¿m e ci50 93,3 ¿m, respectivamente. esses mesmos compostos também apresentarem ação tripanocida e leishmanicida in vitro e serviram de protótipo para a síntese de duas séries de análogos. um total de 25 análogos foram sintetizados, caracterizados e avaliados quanto à inibição enzimática frente à tripanotiona redutase, bem como tiveram suas ações tripanocida e leishmanicida avaliadas in vitro. os compostos da série análoga ao composto s21, compostos carbamatos e acetamidas, apresentaram inibição parasitária para ambos parasitos, porém, os análogos do composto s33, compostos aminas e ésteres, não demostraram resultados promissores. para os cinco compostos que demostraram maior atividade de inibição enzimática, foram realizados estudos de ancoramento molecular a fim de investigar as interações no sítio da enzima. o composto terc-butil(2-((5-bromo-2-((2-fluorobenzil) oxi)benzil)amino)etil)carbamato (ci50 11,4 ¿m) demonstrou ser o mais ativo quanto à ação tripanocida. assim, os resultados obtidos por ambas as estratégias utilizadas contribuíram para a identificação de novos esqueletos químicos considerados promissores para o planejamento de compostos antitripanossomatídeos.