A creatina é um composto sintetizado endogenamente e também obtido pela dieta, intimamente relacionado com o metabolismo energético muscular e cerebral que possui efeito anti-excitotóxico, antioxidante e neuroprotetor, além de apresentar atividade antidepressiva em estudos pré-clínicos e clínicos. o tratamento da depressão ainda é desafiador tendo em vista as limitações dos fármacos atualmente disponíveis no mercado. uma nova estratégia para o tratamento da depressão refratária a tratamentos convencionais consiste na utilização de cetamina, um antagonista de receptores nmda que age de forma rápida e eficiente. este estudo investigou em camundongos swiss, de forma comparativa, os efeitos antidepressivos da creatina e da cetamina e a participação da via pi3k/akt/mtor neste efeito. para isso, utilizamos um modelo de indução de comportamento tipo-depressivo por meio da administração crônica de corticosterona nesses animais. a administração oral de corticosterona (20 mg/kg, p.o.) por 21 dias, mas não por 7 e 14 dias, promoveu um aumento no tempo de imobilidade dos animais no teste de suspensão pela cauda (tsc) e uma diminuição no tempo de comportamento de auto-limpeza no teste de borrifagem de sacarose (splash teste), caracterizando um comportamento tipo-depressivo. o aumento no tempo de imobilidade no tsc induzido pelo modelo de depressão foi revertido pelo tratamento com creatina (10 mg/kg, p.o.) e por cetamina (1 mg/kg, i.p.), mas não por fluoxetina (10 mg/kg, p.o.), quando administradas uma única vez, 24 horas após a última administração de corticosterona. adicionalmente, os animais submetidos ao modelo de depressão apresentaram uma redução na concentração sérica de corticosterona comparado ao grupo controle sendo que este parâmetro não foi alterado pelo tratamento com creatina (10 mg/kg, p.o.) ou cetamina (1 mg/kg, i.p.). adicionalmente foi demonstrado que o tratamento dos camundongos com wortmanina (um inibidor irreversível de pi3k, 0,1 ?g/sítio, i.c.v.), ou rapamicina (um inibidor de mtor, 0,2 nmol/sítio, i.c.v.), reverteram o efeito anti-imobilidade da creatina (10 mg/kg, p.o.) e da cetamina (1 mg/kg, i.p.) no tsc, tanto em animais submetidos ao modelo de depressão, quanto nos animais tratados com veículo. nenhuma alteração locomotora dos animais foi observada no teste do campo aberto, em nenhum dos grupos experimentais. adicionalmente investigamos o efeito da creatina e da cetamina sobre os níveis de mtor fosforilada e total no hipocampo. tanto os animais tratados com creatina (10 mg/kg, p.o.) quanto os animais tratados com cetamina (1 mg/kg, i.p.) apresentaram um aumento no imunoconteúdo de p-mtor (ser2481), tanto nos grupos experimentais submetidos ao tratamento crônico com corticosterona, quanto nos grupos controle. o conjunto de resultados indica que a creatina compartilha com a cetamina um efeito tipo-antidepressivo agudo em um modelo animal de depressão classicamente responsivo apenas à administração crônica de antidepressivos. esse efeito parece ser mediado pela ativação da via de sinalização mediada por pi3k/akt/mtor. dessa maneira pode-se sugerir que a creatina pode constituir uma alternativa terapêutica de efeito antidepressivo rápido, com efeitos adversos menos pronunciados quando comparada com a cetamina, para o tratamento da depressão associada ao estresse.