O aumento da longevidade ocasiona um declínio n...o aumento da longevidade ocasiona um declínio na capacidade regenerativa de quase todos os órgãos, resultando em um declínio funcional e em doenças. as doenças neurodegenerativas apresentam em comum uma exacerbação na transmissão mediada pelo neurotransmissor glutamato, fenômeno este que está associado a quadros patológicos agudos, como a isquemia, trauma crânio-encefálico, gliomas e crônico-degenerativos, como nas doenças de alzheimer, parkinson, convulsões. estratégias que possam modular a transmissão glutamatérgica são de fundamental importância para a compreensão do desenvolvimento de mecanismos fisiológicos e patológicos do sistema nervoso central (snc). a identificação e estudo de células-tronco no cérebro de adultos demonstrou que estas células são capazes de se diferenciar gerando novos neurônios em um processo de várias etapas denominado neurogênese. essas etapas podem ser moduladas positivamente e negativamente por neurotransmissores, hormônios, fatores neurotróficos, agentes farmacológicos e fatores ambientais. durante o envelhecimento e nas doenças neurodegenerativas, ocorre uma redução da neurogênese o que pode ocasionar prejuízos da cognição, memória e transtornos mentais. por outro lado, a modulação positiva da neurogênese pode contribuir para preservar a função cerebral durante o envelhecimento e neurodegeneração. o processo de neurogênese envolve a modulação da transmissão glutamatérgica, no sentido de propiciar atividades tróficas e de impedir uma excessiva ativação, que leva à neurotoxicidade. o noso grupo de pesquisa tem demonstrado os efeitos neuroprotetores de fármacos que modulam a transmissão glutamatergica, como o pré-condicionamento por nmda, a guanosina e a atorvastatina em modelos animais de convulsões, isquemia cerebral, de doenças neurodegenerativas como a doença de parkinson e de alzheimer e em gliomas. no entanto os mecanismos de ação em nível celular e molecular do efeito destas estratégias fármacológicas ainda não estão elucidados. além disto, não é conhecido se a neuroproteção induzida pelo pré-condicionamento com nmda, pela guanosina ou pela atorvastatina está associada com o aumento da neuroplasticidade cerebral, como alterações na plasticidade sináptica e neurogênese. desta forma, o objetivo global do presente projeto consiste em aprofundar a avaliação dos mecanismos celulares e moleculares envolvidos na neuroproteção promovida pela guanosina, pela atorvastatina e pelo pré-condicionamento com nmda, sobre a morte celular induzida pela ativação do sistema glutamatérgico e as vias de sinalização envolvidas na modulação da toxicidade glutamatérgica. serão realizados estudos in vitro de toxicidade glutamatérgica (em células e em fatias de tecido cerebral) e em culturas de células-tronco neurais do hipocampo e culturas primárias de neurônios hipocampais, para verificar uma interação direta entre os fármacos na plasticidade neuronal, incluindo a regulação de fatores tróficos, expressão de proteínas, neurogênese e sinaptogênese. estudos in vivo serão realizados para investigar o efeito do tratamento sub-crônico e crônico destas terapias na plasticidade neuronal e sua capacidade em aliviar os prejuízos cognitivos e emocionais do envelhecimento em modelos animais de neurodegeneração. o estudo do desbalanço glutamatérgico em gliomas será realizado in vitro e in vivo. a identificação das vias de sinalização envolvidas na neuroproteção e neuroplasticidade será investigada in vitro e in vivo pela intervenção farmacológica (antagonistas e inibidores seletivos). este projeto de pesquisa objetiva estudar os mecanismos de correlação entre os efeitos neuroprotetor, tipo-antidepressivo e possível efeito neurogênico (e/ou citotóxico, em gliomas) da guanosina, atorvastatina e do pré-condicionamento com nmda, diferentes estratégias de modulação da transmissão glutamatérgica. desta forma, almejamos promover um avanço científico em relação à fronteira do conhecimento no tema neuroproteção/neurogênese.