
Universidade Federal de Santa catarina (UFSC)
Programa de Pós-graduação em Engenharia, Gestão e Mídia do Conhecimento (PPGEGC)
Detalhes do Documento Analisado
Centro: Ciências Biológicas
Programa de Pós-Graduação: Programa de Pós-Graduação em Bioquímica
Dimensão Institucional: Pós-Graduação
Dimensão ODS: Social
Tipo do Documento: Tese
Título: BUSCA DE INIBIDORES DA FOSFOTIROSINA FOSFATASE YOPH DE YERSINIA ENTEROCOLITICA E AVALIAÇÃO CITOTOXICOLÓGICA E ANTITUBERCULAR DE 6 COMPOSTOS PREVIAMENTE DESCRITOS COMO INIBIDORES DAS TIROSINAS FOSFATASES PTPA E PTPB DE MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS
Orientador
- HERNAN FRANCISCO TERENZI
Aluno
- PRISCILA GRAZIELA ALVES MARTINS
Conteúdo
Proteínas tirosina fosfatases (ptp) têm um importante papel na transdução de sinal e no controle de diversas funções celulares. bactérias patogênicas como as do gênero yersinia e do complexo mycobacterium tuberculosis (mtb), utilizam suas ptp para subverter as células de defesa do hospedeiro. as bactérias patogênicas do gênero yersinia possuem em comum a produção de uma ptp chamada yoph que modula a resposta inflamatória do hospedeiro à bactéria através de processos que envolvem a inibição da fagocitose, quebra de adesões focais e subversão da função dos linfócitos b e t prevenindo a resposta imune adaptativa. as doenças humanas causadas pelas espécies patogênicas de yersinia variam desde síndromes gastrointestinais à peste bubônica, sendo esta última uma doença grave que ainda não foi erradicada e é associada a milhares de mortes no passado. o mtb causa a tuberculose, doença que afeta principalmente o trato respiratório. segundo dados da organização mundial da saúde, a tuberculose foi responsável por 1,5 milhões de mortes somente no ano de 2013. durantes a invasão das células de defesa, o mtb produz duas ptp, a ptpa e a ptpb. estas fosfatases, assim como a yoph, tem por função burlar o mecanismo de defesa do hospedeiro. a ptpa é responsável por modular a apoptose celular e impedir a acidificação do fagossomo e a fusão deste com o lisossomo. já a ptpb, impede a produção de il-6 e previne a morte do macrófago pela ativação da via de sinalização de akt e bloqueio da atividade da caspase-3. a busca de inibidores da yoph de yersinia spp. e das fosfatases do mtb é de grande interesse para a produção de possíveis fármacos que poderiam ser utilizados no tratamento das doenças provocadas por estas bactérias. no presente trabalho, uma biblioteca de 398 compostos foi triada com o objetivo de identificar novos inibidores da yoph. dentre os inibidores encontrados, 22 apresentaram valores de ic inferiores a 10 ?m, sendo que 3 estão na faixa de nanomolar (o que os coloca entre os melhores inibidores descritos para esta fosfatase até o momento). foram encontrados tanto inibidores competitivos (12 compostos) como não competitivos (6 compostos) da yoph e cinco compostos (delfinidina, aaa e os três complexos de vanádio) apresentaram valores de k50 na faixa de nanomolar. avaliou-se também a citotoxicidade em células thp-1 e hepg2 além da atividade antitubercular de seis inibidores das fosfatases de mtb (ptpa e ptpb) previamente relatados por nosso laboratório em 2012. identificou-se dois compostos que não são citotóxicos (compostos 43 e 95) e dois compostos que apresentaram atividade em ensaios de iinfecção intracelular (compostos 95 e 96). de acordo com todos os resultados obtidos no presente trabalho, identificamos novas chalconas como eficientes inibidores da yoph além de 3 complexos de vanádio com uma marcante inibição em escala nanomolar. quanto aos inibidores da ptpa e ptpb, o composto 95 mostrou-se não citotóxico e com atividade nos ensaios de infecção intracelular. este composto poderia ser utilizado como molde na busca de outros compostos mais ativos ajudando assim no desenvolvimento de novas terapias contra o mycobacterium tuberculosis.
Pós-processamento: Índice de Shannon: 3.84316
ODS 1 | ODS 2 | ODS 3 | ODS 4 | ODS 5 | ODS 6 | ODS 7 | ODS 8 | ODS 9 | ODS 10 | ODS 11 | ODS 12 | ODS 13 | ODS 14 | ODS 15 | ODS 16 |
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3,55% | 8,55% | 15,83% | 3,89% | 4,84% | 4,18% | 3,76% | 7,03% | 10,06% | 3,35% | 5,99% | 5,42% | 4,90% | 8,85% | 4,01% | 5,79% |
ODS Predominates


3,55%

8,55%

15,83%

3,89%

4,84%

4,18%

3,76%

7,03%

10,06%

3,35%

5,99%

5,42%

4,90%

8,85%

4,01%

5,79%