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Universidade Federal de Santa catarina (UFSC)
Programa de Pós-graduação em Engenharia, Gestão e Mídia do Conhecimento (PPGEGC)
Detalhes do Documento Analisado

Centro: Ciências Biológicas

Programa de Pós-Graduação: Programa de Pós-Graduação em Bioquímica

Dimensão Institucional: Pós-Graduação

Dimensão ODS: Social

Tipo do Documento: Tese

Título: BUSCA DE INIBIDORES DA FOSFOTIROSINA FOSFATASE YOPH DE YERSINIA ENTEROCOLITICA E AVALIAÇÃO CITOTOXICOLÓGICA E ANTITUBERCULAR DE 6 COMPOSTOS PREVIAMENTE DESCRITOS COMO INIBIDORES DAS TIROSINAS FOSFATASES PTPA E PTPB DE MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS

Orientador
  • HERNAN FRANCISCO TERENZI
Aluno
  • PRISCILA GRAZIELA ALVES MARTINS

Conteúdo

Proteínas tirosina fosfatases (ptp) têm um importante papel na transdução de sinal e no controle de diversas funções celulares. bactérias patogênicas como as do gênero yersinia e do complexo mycobacterium tuberculosis (mtb), utilizam suas ptp para subverter as células de defesa do hospedeiro. as bactérias patogênicas do gênero yersinia possuem em comum a produção de uma ptp chamada yoph que modula a resposta inflamatória do hospedeiro à bactéria através de processos que envolvem a inibição da fagocitose, quebra de adesões focais e subversão da função dos linfócitos b e t prevenindo a resposta imune adaptativa. as doenças humanas causadas pelas espécies patogênicas de yersinia variam desde síndromes gastrointestinais à peste bubônica, sendo esta última uma doença grave que ainda não foi erradicada e é associada a milhares de mortes no passado. o mtb causa a tuberculose, doença que afeta principalmente o trato respiratório. segundo dados da organização mundial da saúde, a tuberculose foi responsável por 1,5 milhões de mortes somente no ano de 2013. durantes a invasão das células de defesa, o mtb produz duas ptp, a ptpa e a ptpb. estas fosfatases, assim como a yoph, tem por função burlar o mecanismo de defesa do hospedeiro. a ptpa é responsável por modular a apoptose celular e impedir a acidificação do fagossomo e a fusão deste com o lisossomo. já a ptpb, impede a produção de il-6 e previne a morte do macrófago pela ativação da via de sinalização de akt e bloqueio da atividade da caspase-3. a busca de inibidores da yoph de yersinia spp. e das fosfatases do mtb é de grande interesse para a produção de possíveis fármacos que poderiam ser utilizados no tratamento das doenças provocadas por estas bactérias. no presente trabalho, uma biblioteca de 398 compostos foi triada com o objetivo de identificar novos inibidores da yoph. dentre os inibidores encontrados, 22 apresentaram valores de ic inferiores a 10 ?m, sendo que 3 estão na faixa de nanomolar (o que os coloca entre os melhores inibidores descritos para esta fosfatase até o momento). foram encontrados tanto inibidores competitivos (12 compostos) como não competitivos (6 compostos) da yoph e cinco compostos (delfinidina, aaa e os três complexos de vanádio) apresentaram valores de k50 na faixa de nanomolar. avaliou-se também a citotoxicidade em células thp-1 e hepg2 além da atividade antitubercular de seis inibidores das fosfatases de mtb (ptpa e ptpb) previamente relatados por nosso laboratório em 2012. identificou-se dois compostos que não são citotóxicos (compostos 43 e 95) e dois compostos que apresentaram atividade em ensaios de iinfecção intracelular (compostos 95 e 96). de acordo com todos os resultados obtidos no presente trabalho, identificamos novas chalconas como eficientes inibidores da yoph além de 3 complexos de vanádio com uma marcante inibição em escala nanomolar. quanto aos inibidores da ptpa e ptpb, o composto 95 mostrou-se não citotóxico e com atividade nos ensaios de infecção intracelular. este composto poderia ser utilizado como molde na busca de outros compostos mais ativos ajudando assim no desenvolvimento de novas terapias contra o mycobacterium tuberculosis.

Pós-processamento: Índice de Shannon: 3.84316

ODS 1 ODS 2 ODS 3 ODS 4 ODS 5 ODS 6 ODS 7 ODS 8 ODS 9 ODS 10 ODS 11 ODS 12 ODS 13 ODS 14 ODS 15 ODS 16
3,55% 8,55% 15,83% 3,89% 4,84% 4,18% 3,76% 7,03% 10,06% 3,35% 5,99% 5,42% 4,90% 8,85% 4,01% 5,79%
ODS Predominates
ODS 3
ODS 1

3,55%

ODS 2

8,55%

ODS 3

15,83%

ODS 4

3,89%

ODS 5

4,84%

ODS 6

4,18%

ODS 7

3,76%

ODS 8

7,03%

ODS 9

10,06%

ODS 10

3,35%

ODS 11

5,99%

ODS 12

5,42%

ODS 13

4,90%

ODS 14

8,85%

ODS 15

4,01%

ODS 16

5,79%