Após a infecção com o bacilo mycobacterium tuberculosis (mtb), causador da tuberculose (tb), observa-se a formação de uma estrutura celular característica denominada granuloma. esse agregado celular é responsável por restringir a infecção e manter a doença em estado latente. porém, quando a forma ativa da doença se desenvolve, o infiltrado de células apresenta necrose caseosa e as bactérias entram em intenso estado replicativo. diante deste quadro, faz-se uso de antibióticos como a isoniazida inh), um dos pilares da quimioterapia da tb. a inh é uma pró-droga que requer ativação por uma catalase peroxidase bacteriana codificada pelo gene katg, a fim de inibir a síntese de ácidos micólicos, importantes componentes estruturais da bactéria. entretanto, dados recentes indicam que a inh pode também ser ativada por enzimas presentes em células do hospedeiro. é possível que este fármaco aja diretamente em células que abrigam o mtb, contribuindo para o controle do seu crescimento intracelular. entretanto, estudos que avaliam os efeitos da inh em sistemas biológicos complexos como o granuloma são escassos. dessa forma, a partir de um modelo de granuloma humano in vitro investigamos os mecanismos iniciais do tratamento com inh que promovem a morte micobacteriana nesse sistema. nossos resultados demonstram que o modelo utilizado mimetiza a fase ativa da infecção, com populações celulares semelhante às encontradas na infecção in vivo, como macrófagos, células dendriticas, linfócitos e granulócitos. ainda mais, o granuloma apresenta intensa replicação bacteriana associada à necrose celular. verificamos ainda que a inh possui capacidade bactericida nesse sistema celular, mas que, ao menos nas fases iniciais de tratamento in vitro, esse efeito não está relacionado com ativação de células t ou monócitos e independe de importantes citocinas, como il-1? ou tnf. utilizando cepas clínicas resistentes à inh, bem como experimentos de coinfecção do granuloma com cepas sensível e resistente à inh, constatamos que o fármaco age diretamente sobre a bactéria, e sua forma ativa não age diretamente nas células do granuloma para promover a morte bacteriana. o desenvolvimento desta tese, em conjunto com outros dados presentes na literatura, confirmou a necessidade de ativação do fármaco pelo patógeno para a atividade inicial bactericida da inh localmente no granuloma.