A hipercolesterolemia familiar é uma doença do metabolismo das lipoproteínas causada por anormalidades genéticas que direta ou indiretamente prejudicam a função do receptor de lipoproteína de baixa densidade (ldl). esta condição é caracterizada pelo catabolismo defeituoso da ldl, o qual resulta em aumento das concentrações plasmáticas de colesterol desde o nascimento e aterosclerose prematura. recentemente, estudos clínicos e pré-clínicos demonstraram uma associação entre a hipercolesterolemia familiar e o desenvolvimento de comprometimento cognitivo leve, considerado um estágio de transição entre o envelhecimento saudável e os primeiros sintomas da doença de alzheimer – principal causa de prejuízos cognitivos em pessoas com mais de 65 anos. de fato, há mais de duas décadas o envolvimento da hipercolesterolemia no acúmulo e deposição de peptídeo ?-amiloide (a?) cerebral vem sendo intensamente estudado. por outro lado, inúmeros estudos recentes têm indicado o receptor de ldl como uma via fisiológica importante que medeia a regulação celular dos níveis de a? cerebral. nesse sentido, hipotetizamos que os efeitos neurotóxicos induzidos pelo a? podem ser potencializados em indivíduos com hipercolesterolemia familiar, uma vez que a depuração cerebral deste peptídeo estaria prejudicada. inicialmente, para validar experimentalmente esta hipótese, camundongos nocautes para o receptor de ldl (ldlr-/-) – modelo experimental de hipercolesterolemia familiar humana – foram expostos à administração intracerebroventricular (i.c.v.) do a?1-40. os resultados desta tese demonstraram que camundongos ldlr-/- são mais susceptíveis à neurotoxicidade induzida pela administração i.c.v. do a?1-40. especificadamente, em comparação com os camundongos c57bl/6 do tipo selvagem, os camundongos ldlr-/- apresentam maior ativação glial, dano de membrana celular, disfunção da barreira hemato-encefálica (bhe), e desbalanço oxidativo e da atividade da acetilcolinesterase no hipocampo após a administração do a?1-40. alterações na expressão gênica hipocampal e cortical de proteínas envolvidas no processamento e metabolismo do a? (bace-1, ps-1 e lrp-1) e na indução do processo apoptótico (bax e bcl2), parecem estar envolvidas no comprometimento neuronal dos camundongos ldlr-/-. com o objetivo de avaliar mais precisamente a integridade da bhe dos camundongos ldlr-/-, estes foram submetidos a uma dieta rica em colesterol durante trinta dias. a dieta hipercolesterolêmica levou a um aumento ainda mais pronunciado na permeabilidade da bhe nos camundongos ldlr-/-. além disso, a exposição à ldl isolada prejudicou o desenvolvimento e polarização de neurônios hipocampais. por fim, tendo em mente a participação do receptor de ldl no metabolismo e degradação do a?, nós avaliamos se o fibrato genfibrozila seria capaz de modular os níveis de receptores de ldl ao nível cerebral. o genfibrozila foi capaz de aumentar os níveis de rnam no tecido hepático, mas não no hipocampo, de camundongos swiss, e este efeito não foi relacionado com mudanças nos níveis de colesterol plasmático. em conjunto, os resultados do presente estudo reforçam a particular associação da hipercolesterolemia familiar e o desenvolvimento de prejuízos cognitivos característicos da doença de alzheimer. além disso, os achados deste estudo nos encorajam a buscar por moléculas que sejam capazes de modular a expressão de receptores de ldl no snc.