A doença de huntington (dh) é uma desordem neurodegenerativa monogênica, causada por um aumento da repetição do trinucleotídeo glutamina (citosina-adenina-guanina) no gene huntingtina (htt), codificando uma proteína mutada com trato expandido de poliglutamina (polyq). a doença tem caráter progressivo, é invariavelmente fatal 15-20 anos após o início dos primeiros sintomas. é caracterizada por uma tríade de sintomas: motor, cognitivo e psiquiátrico. os sintomas psiquiátricos e cognitivos, muitas vezes, precedem os sintomas motores. os sintomas iniciam-se na fase adulta com déficits motores (presença de movimentos involuntários e indesejáveis) e cognitivos sutis e distúrbios psiquiátricos como a depressão. em fases mais avançadas, ocorre a perda do controle dos movimentos voluntários, rigidez e demência, caracterizando um quadro de intenso comprometimento funcional. a principal neuropatologia é a degeneração seletiva do estriado. no entanto, o envolvimento de outras estruturas não estriatais como o hipocampo podem contribuir para as alterações não motoras da dh. os camundongos transgênicos yac128 são um modelo da dh e apresentam comportamento tipo-depressivo e déficits cognitivos antes dos sintomas motores, similar ao que ocorre em humanos. baseado neste complexo quadro sintomático da doença e no fato dos mecanismos que levam a neurodegeneração na dh ainda não estarem elucidados, no primeiro capítulo dessa tese uma caracterização longitudinal de alterações comportamentais, da respiração mitocondrial (hipocampo e estriado), bem como a avaliação das possíveis alterações morfológicas e ultraestruturais hipocampais presentes no modelo animal yac128 para dh foi realizada. os animais apresentaram comportamento tipo-depressivo em ambas as fases sintomáticas avaliadas, inicial (4 meses) e tardia (12 meses), demonstrado pelo aumento do tempo de imobilidade no teste de suspensão pela cauda (tsc). o comportamento anedônico, que é considerado um dos sintomas do transtorno depressivo, também esteve presente no modelo yac128 aos 12 meses de idade, avaliado pelo teste da borrifada de sacarose (tbs). além disso, aos 4 meses de idade, os camundongos yac128 demonstraram déficit na aquisição de habilidades motoras caracterizado pela latência reduzida para queda e aumento do número de quedas no rotarod quando comparado aos animais selvagens. adicionalmente, no teste de natação do labirinto em t, os animais yac128 demonstraram um déficit na estratégia de resposta, caracterizado pelo maior número de erros na escolha dos braços corretos no labirinto. esse déficit na estratégia somado aos prejuízos na aquisição da aprendizagem motora caracterizam o déficit cognitivo na fase sintomática tardia no modelo yac128. as alterações motoras, que são as principais características da sintomatologia da dh, foram demonstradas nas duas fases sintomáticas, através de reduzida latência para queda e aumento do número de quedas no rotarod. adicionalmente, o comportamento tipo-ansioso, avaliado pelo teste do campo aberto (tca), foi demonstrado na fase sintomática inicial. a avaliação da respiração mitocondrial em homogenatos de estriado e hipocampo na fase sintomática inicial (3-4 meses) e tardia (11-14 meses) não revelou alterações nos principais parâmetros da função mitocondrial, com exceção da respiração de rotina, que foi reduzida nos animais yac128 na fase sintomática tardia quando comparados aos animais selvagens. corroborando com esses resultados os animais yac128 não apresentaram alterações robustas na morfologia ultraestrutural mitocondrial. apenas algumas mitocôndrias foram vistas com leve perda das cristas. em contraste, o reticulo endoplasmático rugoso (re) e aparelho de golgi apresentaram intensa dilatação. a análise de cortes semifinos revelou neurônios degenerados, hipercrômicos, com morfologia irregular e condensação citoplasmática e nuclear no estriado e giro denteado (gd) hipocampal de animais yac128. na análise ultraestrutural do hipocampo de camundongos yac128 utilizando microscopia eletrônica de transmissão (met), foi visualizado um tipo celular, com morfologia irregular caracterizada por retração citoplasmática e nuclear e aumento da densidade citoplasmática. estes resultados demonstram um processo degenerativo no gd hipocampal de animais yac128, mas o exato tipo de morte celular ainda não está completamente definido. como até o presente momento não há cura para a dh, o segundo objetivo deste trabalho foi investigar o efeito do probucol como estratégia farmacológica para modular as alterações comportamentais e morfológicas presentes no modelo yac128. o tratamento com probucol (30mg/kg/dia, na água de beber), um composto hipocolesterolemiante com propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias, foi iniciado aos 30 dias de idade. essa idade é caracterizada como uma fase assintomática nos camundongos yac128 e se estendeu por 5 meses até os animais completarem 6 meses de idade. a avaliação comportamental foi realizada aos 2, 4 e 6 meses de idade. o probucol foi capaz de reverter o comportamento tipo-depressivo em camundongos yac128 aos 4 e 6 meses de idade. aos 2 meses de idade, os camundongos yac128 apresentaram comportamento tipo-ansioso, caracterizado pela redução do tempo gasto no centro do tca, o tratamento com probucol não alterou esse comportamento. a avaliação morfológica revelou uma redução do volume do estriado, do hipocampo total e do gd hipocampal em camundongos yac128 aos 6 meses de idade. nesta mesma idade, a coloração fluoro-jade b mostrou um aumento do processo degenerativo no estriado. além disso uma diminuição da diferenciação neuronal (utilizando o marcador endógeno doublecortina, dcx) foi demonstrada no gd hipocampal de animais yac128. o probucol não alterou esses parâmetros morfológicos e degenerativos. anormalidades na cadeia respiratória mitocondrial, bem como alterações morfológicas mitocondriais, não estão presentes em fases sintomáticas no modelo yac128. possivelmente, as alterações comportamentais presentes em fases iniciais e tardias da dh não estão relacionadas com alterações na função mitocondrial. porém, evidenciamos o processo degenerativo neuronal no estriado e no gd hipocampal somados a alterações ultraestruturais presentes nas células granulares do gd, como robusta dilatação do rer e do aparelho de golgi. o tratamento crônico com probucol foi capaz de prevenir o comportamento tipo-depressivo em camundongos yac128 nos estágios iniciais da doença. estes efeitos foram independentes de sua ação na plasticidade estrutural hipocampal. nossos resultados reforçam o caráter progressivo da dh e confirmam o uso dos camundongos yac128 como uma ótima ferramenta para estudar a progressão da doença e testar estratégias terapêuticas.