A depressão é um transtorno de humor prevalente e cujo tratamento apresenta limitada eficácia, efeitos adversos e resposta terapêutica tardia. desse modo, se faz necessária a busca por novos alvos terapêuticos com melhor perfil farmacológico. nesse contexto, a guanosina, um nucleosídeo endógeno, que apresenta efeito tipo-antidepressivo e neuroprotetor em estudos pré-clínicos foi investigada no presente estudo. avaliamos os mecanismos de ação relacionados ao efeito tipo-antidepressivo da guanosina bem como alterações morfológicas associadas a este efeito. em um primeiro conjunto de experimentos buscamos investigar o papel das vias de sinalização gsk-3¿, mapk/erk e nrf2/ho-1 no efeito tipo-antidepressivo da guanosina no teste de suspensão pela cauda (tsc) em camundongos. para isso, os animais foram tratados com guanosina em combinação com cloreto de lítio (inibidor não-seletivo da gsk-3¿, 10 mg/kg, p.o.), ar-a014418 (inibidor seletivo da gsk-3¿, 0,01 ¿g/sítio, i.c.v.), u0126 (5 ¿g/sítio, i.c.v., inibidor da mek1/2), pd98059 (5 ¿g/sítio, i.c.v., inibidor da mek1/2) ou protoporfirina de zinco (znpp) (inibidor da ho-1, 10 ¿g/sitío, i.c.v.) e foram submetidos ao tsc e teste do campo aberto (tca). foi realizada a técnica de western blot para avaliação do imunoconteúdo de ¿-catenina, nrf2 e ho-1 no hipocampo e o córtex pré-frontal nos animais tratados com este nucleosídeo. o tratamento combinado de guanosina (0,01 mg/kg, p.o.) e cloreto de lítio ou ar-a014418 produziu um efeito tipo-antidepressivo sinérgico no tsc. da mesma forma, o efeito anti-imobilidade da guanosina (0,05 mg/kg, p.o.) foi completamente prevenido pelo tratamento com inibidores da mek12 u0126 e pd98059 e com inibidor da ho -1 (znpp). além disso, a administração de guanosina aumentou o imunoconteúdo de ¿-catenina na fração nuclear e de nrf2 na fração citosólica no hipocampo e córtex pré-frontal dos animais, além de aumentar o imunoconteúdo da ho-1 em ambas as estruturas. levando em consideração que o efeito tipo-antidepressivo da guanosina envolve o bloqueio das respostas mediadas pelos receptores n-metil-d-aspartato (nmda) e que o fortalecimento da função sináptica e das respostas antidepressivas envolve os receptores ácido alfa-amino-3-hidroxi-metil-5-4-isoxazolpropiônico (ampa) e nmda, a segunda etapa deste estudo investigou se o efeito tipo-antidepressivo da guanosina no tsc envolve a modulação dos receptores ampa, dos canais de cálcio dependentes de voltagem (ccdv), a ativação da via de sinalização fator neurotrófico derivado do encéfalo (bdnf) / trkb e seus alvos de sinalização (p70s6k-thr389), psd-95 e sinapsina i. na sequência foi investigado se a guanosina tem um efeito tipo-antidepressivo de longa duração (até 24 h) no tsc e se ela seria capaz de aumentar agudamente os níveis de bdnf no hipocampo e no córtex pré-frontal. por fim, investigamos se o efeito da guanosina no teste da alimentação suprimida pela novidade (um paradigma comportamental responsivo apenas ao tratamento crônico com antidepressivos convencionais) está associado a alterações na densidade e morfologia dos espinhos dendríticos na porção ventral do giro denteado (gd) do hipocampo. para avaliar o envolvimento dos receptores ampa, dos ccvd e da via bdnf/trkb no efeito tipo-antidepressivo da guanosina, os animais foram tratados com guanosina (0,05 mg/kg, p.o.) ou 6,7-dinitroquinoxaline-2,3-diona (dnqx) (2,5 ¿g/sítio, i.c.v., antagonista de receptores ampa/cainato), verapamil (10 mg/kg i.p.; bloqueador de ccdv), k252a (1 ¿g/sítio i.c.v., antagonista dos receptores trkb) ou anticorpo anti-bdnf (1 ¿g/sítio i.c.v.) e foram posteriormente submetidos ao tsc e ao tca. o imunoconteúdo de p70s6k, psd-95 e sinapsina i foi avaliado no hipocampo e no córtex pré-frontal por western blot. o efeito tipo-antidepressivo da guanosina no tsc foi prevenido pela administração de dnqx, verapamil, anticorpo anti-bdnf e k-252a. além disso, houve um aumento na fosforilação da p70s6k (thr389) e no imunoconteúdo da sinapsina i 1 h após a administração da guanosina apenas no hipocampo. não foram observadas alterações no imunoconteúdo de psd-95 em ambas as estruturas. a guanosina apresentou um efeito tipo-antidepressivo no tsc 1 h, 6 h e 24 h horas após o tratamento, mas não alterou os parâmetros avaliados no tca. foi observado um aumento rápido e sustentado dos níveis de bdnf no hipocampo até 24 h após a administração de guanosina e um incremento rápido, mas não sustentado no córtex pré-frontal dos camundongos. uma única administração de guanosina (0,05 mg/kg, p.o, 1 h antes) e de cetamina (1 mg/kg, i.p., 30 min antes) causou uma rápida resposta comportamental no teste da alimentação suprimida pela novidade, porém estes efeitos comportamentais não foram acompanhados por um aumento na densidade e remodelação dos espinhos dendríticos no gd da região ventral do hipocampo. em conjunto, os dados reforçam as propriedades benéficas da guanosina e sugerem que este nucleosídeo pode ser um composto terapêutico promissor que deve ser investigado em humanos para o tratamento da depressão.