O transtorno depressivo maior (tdm) é um transtorno heterogêneo e multifatorial, envolvendo muitos sistemas fisiológicos. estudos têm demonstrado que o estresse crônico, considerado o principal fator de risco ambiental para o tdm, pode promover a desregulação do sistema imune levando a um aumento do perfil inflamatório em pacientes com tdm e em modelo animais de depressão. neste sentido, o objetivo desta tese foi avaliar o envolvimento do inflamassoma nlrp3 e do imunorreceptor cd300f no tdm, duas proteínas expressas na microglia e envolvidas na exacerbação e controle da inflamação, respectivamente. nossos resultados mostram que o estresse crônico imprevisível (eci) aplicado em camundongos swiss fêmeas por 21 dias induziu um comportamento depressivo e prejuízo de memória. além disso, o eci levou a um aumento nos níveis de noradrenalina, diminuição nos níveis de dopamina e aumento nos níveis de il-1¿ no córtex pré-frontal. o tratamento com glibenclamida (5 mg/kg, v.o.) utilizada como um inibidor do nlrp3, foi capaz de prevenir as alterações comportamentais induzidas pelo eci, além de prevenir a diminuição de dopamina e o aumento de il-¿ no córtex pré-frontal. além disso, a glibenclamida per se aumentou os níveis de noradrenalina no córtex pré-frontal. para adicionar um valor translacional aos nossos achados, nós demonstramos que um polimorfismo de troca única no gene nlrp3 (rs10754558, c/g) não está diretamente associado ao diagnóstico de tdm em um estudo transversal de base populacional avaliando 615 indivíduos controles e 485 indivíduos com tdm. contudo, o genótipo gg foi associado a níveis séricos maiores de il-1¿ em indivíduos com o genótipo gg e com o diagnóstico de tdm (avaliando uma subamostra de 161 indivíduos). a fim de avaliar o papel dos imunorreceptores cd300f no tdm, usamos camundongos c57bl/6j com depleção genética dos imunorreceptores cd300f (cd300f-/-). as análises comportamentais demonstraram que os animais fêmeas cd300f-/- com 5 meses de idade apresentam um comportamento depressivo e anedônico que é observado também aos 18 meses de idade. as fêmeas cd300f-/- com 5 meses de idade apresentaram alterações na expressão gênica das citocinas il-6, il1rn e il-10 no cérebro indicando um estado neuroinflamatório moderado e, também apresentaram uma diminuição nos níveis hipocampais de noradrenalina. o tratamento agudo com bupropiona (10 mg/kg, i.p.), um inibidor da recaptação de noradrenalina/dopamina melhorou o comportamento anedônico nas fêmeas cd300f-/-. por outro lado, o tratamento agudo com lipopolissacarídeo (lps, 2 mg/kg i.p.) em camundongos fêmeas cd300f-/- exacerbou o comportamento anedônico quando comparado as fêmeas selvagens que também receberam lps. em humanos, o alelo t do polimorfismo de troca única (rs2034310 c/t) no gene dos imunorreceptores cd300f foi associado à proteção contra o tdm especialmente em mulheres em um estudo transversal de base populacional que incluiu 625 controles e 485 indivíduos com tdm. ao todo, nossos dados em animais ampliam os mecanismos que associam o complexo inflamassoma nlrp3 e o tdm, sugerindo um possível envolvimento da neurotransmissão noradrenérgica e dopaminérgica e, pela primeira vez, caracterizam o potencial dos imunorreceptores cd300f na regulação do humor e dos processos hedônicos. nossos resultados em humanos reforçam a ideia de que o tdm é uma condição heterogênea na qual a identificação de potenciais marcadores genéticos associados à inflamação e respostas neuroimunes podem ser úteis não apenas como biomarcadores de diagnóstico, mas também como novos alvos para uma intervenção farmacológica em grupos específicos de pacientes.