O estresse oxidativo é caracterizado por um desbalanço entre a produção de espécies reativas de oxigênio (eros) e os níveis de defesas antioxidantes nas células. o mesmo está envolvido em muitas doenças, incluindo condições neurodegenerativas. devido a isso, muitas estratégias terapêuticas utilizam compostos antioxidantes como fármacos para o tratamento de tais condições. o probucol (pb) é um composto antioxidante com propriedades neuroprotetoras e hipocolesterolêmicas. estudos prévios mostram que o pb e seu derivado succinobucol apresentam propriedades protetoras em vários modelos de doenças neurodegenerativas. no presente estudo, apresentamos dois novos compostos derivados do pb, aqui denominados como rc363 e rc574. o modelo de oxitose induzido por glutamato (glu) em células ht22 foi escolhido para avaliar os potenciais efeitos neuroprotetores dos compostos. neste modelo, as células ht22 são expostas a uma concentração elevada (5 mm) de glu, levando a depleção de gsh, inibição da glutationa peroxidase 4 (gpx4), aumento da produção de hidroperóxidos lipídicos, perturbação mitocondrial e morte celular. assim, objetivamos avaliar o possível efeito protetor do pb e seus derivados, além de tentar elucidar seus mecanismos de ação. para isso, as células foram pré-incubadas com os compostos durante 24 horas e, em seguida, eram desafiadas com glu durante 24 horas (para os testes de morte e viabilidade celular) ou 6 horas (para investigar os mecanismos da morte). os compostos, até a concentração de 5 ¿m, não foram tóxicos para as células. nos testes de proteção, uma pré-incubação com os compostos rc363 e rc574, na concentração mínima de 0,5 ¿m, foi eficiente em proteger as células de um desafio com glu 5 mm, enquanto o pb não exibiu nenhum efeito protetor. este efeito protetor não foi associado a uma recuperação nos níveis de gsh e nem a um efeito antioxidante direto, já que os compostos tiveram um baixo desempenho no teste do dpph e não foram capazes de inibir totalmente a produção de espécies reativas (er) induzida por glu. o efeito protetor dos compostos não esteve associado a um aumento da atividade da pi3k ou da pkc. por outro lado, os compostos rc363 e rc574 foram capazes de inibir os efeitos do glu no potencial de membrana mitocondrial (pmm) e na produção de ânion superóxido (o2•-) mitocondrial. porém, os compostos não foram capazes de inibir a diminuição da capacidade respiratória mitocondrial induzida por glu, nem a morte celular induzida pela translocação da tbid. os compostos rc363 e rc574 aumentaram o imunoconteúdo de gpx1 nas células ht22, enquanto o pb e o rc574 aumentaram a atividade da gpx, porém este efeito não parece ser importante para inibir a morte celular induzida por glu. os compostos rc363 e rc574 também mostraram grande eficiência em inibir a morte celular induzida pela inibição da gpx4. apesar do mecanismo de proteção exato não poder ter sido evidenciado no presente estudo, o mesmo traz valiosas informações sobre os efeitos protetores dos novos compostos rc363 e rc574, as quais poderão ser utilizadas no futuro para o uso dos mesmos em estratégias terapêuticas para condições onde o estresse oxidativo está envolvido.