A glicogênio sintase cinase 3 (gsk3) é uma cinase serina/treonina que foi primeiramente isolada e purificada como uma enzima capaz de fosforilar e inativar a enzima glicogênio sintase. dentre as diversas funções reguladas pela gsk3 a inflamação é uma das mais importantes. o presente estudo investigou o efeito do n-(4-metoxibenzil)-n0-(5-nitro-1,3-tiazol-2-il)uréia (ar-a014418), um inibidor específico da gsk3, na nocicepção aguda e crônica e os mecanismos neurobiológicos envolvidos nesse efeito. o pré-tratamento dos animais com ara014418 (0,01-1 mg/kg, intraperitoneal, i.p., 30 minutos antes) diminuiu a nocicepção aguda induzida pelo ácido acético e a inflamatória (segunda fase) causada pela formalina, sem afetar a nocicepção neurogênica (primeira fase) deste teste; e o ar-a014418 (0,1-10 μg/sítio) co-injetado intraplantarmente (i.pl.) com a formalina também inibiu a segunda fase deste modelo. além disso, o ara014418 (0,1-100 ng/sítio) injetado intratecalmente (i.t.) foi capaz de diminuir a nocicepção aguda nas duas fases do teste da formalina. a coadministração de ar-a014418 intratecalmente (10 ng/sítio) reduziu a nocicepção induzida pelo glutamato, n-metil-d-aspartato (nmda); (±)- 1-aminociclopentano-trans-1,3-ácido dicarboxílico (trans-acpd), fator de necrose tumoral alfa (tnf-α) e interleucina-1 beta (il-1β). em outro grupo experimental, o ar-a014418 (0,3 mg/kg, i.p.) também diminuiu a nocicepção crônica, caracterizada pela hiperalgesia ao estímulo mecânico (filamento de von frey) e térmico ao frio (placa fria) causada pela ligação parcial do nervo isquiático (psnl), um modelo de dor neuropática. o efeito antinociceptivo do ar-a014418 foi significativamente reduzido pelo pré-tratamento dos animais com pcpa (100 mg/kg, i.p., um inibidor da síntese de serotonina) e ampt (100 mg/ kg, i.p., um inibidor da tirosina hidroxilase), mas não pela administração de l-arginina (600 mg/kg, i.p., um precursor do óxido nítrico). além disso, o ar-a014418 (0,3 mg/kg, i.p.) preveniu o aumento dos níveis das citocinas tnf-α e il-1β na medula espinal de camundongos submetidos à psnl. finalmente, a administração de ara014418 (0,1-1 mg/kg, i.p.) não afetou a atividade locomotora dos animais. coletivamente, estes resultados fornecem evidências de que o ar-a014418, administrado pelas vias sistêmica, periférica e central; diminuiu a nocicepção aguda e crônica em camundongos. o mecanismo da ação antinociceptiva do ar-a014418 está relacionado, direta ou indiretamente, com a inibição dos receptores glutamatérgicos ionotrópicos e metabotrópicos e/ou pela inibição de citocinas próinflamatórias (tnf-α e il-1β), bem como pela ativação de vias de controle inibitório descendentes da dor (serotoninérgicas e catecolaminérgicas). assim, o presente trabalho demonstra que a inibição da gsk3 pode ser um novo e interessante alvo farmacológico no tratamento da dor aguda e crônica.