A creatina modula a bioenergética celular e apresenta efeito antiexcitotóxico, antioxidante e apresenta propriedades neuroprotetora e antidepressiva, no entanto, os mecanismos intracelulares responsáveis por esses efeitos ainda não estão bem estabelecidos. no primeiro captítulo desta tese foi analisado o efeito da administração de creatina (p.o.) em camundongos no teste de suspensão pela cauda (tsc), um teste preditivo de atividade antidepressiva. além disso, foi avaliado o envolvimento dos sistemas de neurotransmissão dopaminérgico, serotonérgico, noradrenérgico, glutamatérgico, bem como as vias de sinalização intracelular mediadas por l-arginina/óxido nítrico (on), proteína cinase a (pka), proteína cinase c (pkc), cinase da cinase ativada por mitógenos (mek)/cinase ativada por estímulos extracelulares (erk) 1/2, cinase dependente de ca2+/calmodulina (camk-2), fosfatidilinositol 3 cinase (pi3k)/proteína cinase b (akt), glicogênio sintase cinase 3β (gsk-3β), proteína alvo da rapamicina em mamíferos (mtor) e hemeoxigenase-1 (ho-1) implicadas no efeito antidepressivo da creatina no tsc. a administração de creatina (0,1-1000 mg/kg) reduziu o tempo de imobilidade em camundongos submetidos ao tsc, sem alterar a atividade locomotora. o efeito anti-imobilidade promovido pela administração de creatina no tsc foi bloqueado pelo pré-tratamento dos camundongos com ρ-clorofenilalanina metil éster (pcpa; 100 mg/kg, i.p., por 4 dias consecutivos, inibidor da síntese de serotonina (5-ht)), α-metil-ρ-tirosina (ampt; 100 mg/kg, i.p., inibidor da enzima tirosina hidroxilase), haloperidol (0,2 mg/kg, i.p., antagonista não seletivo de receptores dopaminérgicos), sch23390 (0,05 mg/kg, s.c., antagonista de receptores dopaminérgicos d1), sulpirida (50 mg/kg, i.p., antagonista de receptores dopaminérgicos d2), prazosina (1 mg/kg, i.p., antagonista de receptores α1-adrenérgicos), n-metil-d-aspartato (nmda) (0,1 pmol/sítio, i.c.v.), d-serina (30 μg/sítio, i.c.v., agonista do sítio da glicina do receptor nmda), arcaína (1 mg/kg, i.p., antagonista do sítio das poliaminas dos receptores nmda), l-arginina (750 mg/kg, i.p., precursor de on), snap (25 μg/site, i.c.v, doador de on), 7-nitroindazol (25 mg/kg, i.p., inibidor da enzima óxido nítrico sintase neuronal), h-89 (1 μg/sítio, i.c.v., inibidor de pka), kn-62 (1 μg/sítio, i.c.v., inibidor de camk-2), queleritrina (1 μg/site, i.c.v., inibidor de pkc), u0126 (5 μg/sítio, i.c.v., inibidor de mek1/2), pd09058 (5 μg/sítio, inibidor da mek1/2), ly294002 (10 nmol/sítio, i.c.v., inibidor de pi3k), wortmanina (0,1 μg/sítio, inibidor de pi3k), rapamicina (0,2 nmol/sítio, i.c.v., inibidor de mtor), protoporfirina de zinco (10 μg/sítio, i.c.v., inibidor da enzima heme oxigenase-1). além disso, creatina (0,01 mg/kg, dose sub-efetiva) em combinação com doses sub-efetivas de skf38393 (0,1 mg/kg, s.c., agonista de receptores dopaminérgicos d1), apomorfina (0,5 mg/kg, ip, agonista preferencial de receptores dopaminérgicos d2), fenilefrina (0,4 μg/sítio, i.c.v., agonista de receptores α1-adrenérgico), way100635 (0,1 mg/kg, s.c., antagonista seletivo de receptores 5-ht1a), 8-oh-dpat (0,1 mg/kg, i.p., agonista de receptores 5-ht1a), fluoxetina (5 mg/kg, p.o., antidepressivo inibidor da recaptação de serotonina (isrs)), paroxetina (0,1 mg/kg, p.o., isrs), citalopram (0,1mg/kg, p.o., isrs), sertralina (3 mg/kg, p.o., isrs), amitriptilina (1 mg/kg, p.o., antidepressivo tricíclico), imipramina (0,1 mg/kg, p.o., antidepressivo tricíclico), reboxetina (2 mg/kg, p.o., antidepressivo inibidor seletivo da recaptação de noradrenalina, isrn), bupropiona (1 mg/kg, p.o., antidepressivo inibidor da recaptação de dopamina e noradrenalina), mk-801 (0,01 mg/kg, p.o., antagonista de receptores de nmda), cetamina (0,1 mg/kg, i.p., antagonista de receptores nmda), ar-a014418 (0,01 μg/sítio, i.c.v., inibidor seletivo da enzima gsk-3β), cloreto de lítio (10 mg/kg, p.o., inibidor não seletivo da enzima gsk-3β), protoporfirina de cobalto (0,01 μg/sítio, i.c.v., indutor da expressão de ho-1) reduziu o tempo de imobilidade no tsc, em comparação com qualquer um dos fármacos administrados isoladamente. este conjunto de resultados sugere que o efeito antidepressivo da creatina no tsc seja mediado por uma ativação de receptores dopaminérgicos d1 e d2, bem como dos receptores 5-ht1a e α1-adrenérgico, e uma inativação de receptores glutamatérgicos nmda, além de envolver a ativação de pka, pkc, mek1/2, pi3k/akt, mtor, ho-1 e uma inibição de gsk-3β. tendo em vista que existe uma grande comorbidade entre a depressão e a doença de parkinson (dp), e sabendo que antidepressivos de distintas classes protegem da morte celular induzida por toxinas dopaminérgicas, como a 6-ohda, o segundo capítulo desta tese investigou o efeito neuroprotetor da creatina frente a morte celular induzida pela toxina dopaminérgica 6-ohda. esta diminuiu a viabilidade de células de neuroblastoma humano sh-sy5y, bem como de fatias de estriado cerebral de ratos. a creatina apresentou um efeito protetor contra a toxicidade induzida por 6-ohda (10–5000 μm) em células sh-sy5y e este efeito foi revertido por diferentes inibidores de cinases: ly294002 (10 μm), kn-93 (1 μm, inibidor de camk-2), h-89 (2 μm), pd98059 (10 μm) e queleritrina (0,1 μm). além disso, 6-ohda reduziu a fosforilação de gsk-3β (ser9) em células sh-sy5y e a incubação com creatina reverteu este efeito. ainda, 6-ohda (50-300 μm) reduziu a viabilidade celular em fatias de estriado de ratos e creatina ou fosfocreatina (2,5-10 mm) reverteu este efeito. ainda, verificamos que 6-ohda aumenta a produção de espécies reativas de oxigênio e induz uma diminuição na fosforilação de akt (ser473) e gsk-3β (ser9) em fatias de estriado de ratos, sendo que a creatina ou fosfocreatina (5 mm) reverteu este efeito. o inibidor da pi3k ly294002 (30 μm) reverteu o efeito da creatina e da fosfocreatina sobre a viabilidade celular e produção de espécies reativas de oxigênio em fatias de estriado expostas a 6-ohda. além disso, 6-ohda diminuiu o imunoconteúdo de tirosina hidroxilase e creatina ou fosfocreatina reverteu este efeito. o efeito protetor de creatina ou fosfocreatina na modulação do imunoconteúdo de tirosina hidroxilase em fatias de estriado de ratos expostas a 6-ohda parece ser dependente da ativação da via de sinalização intracelular pi3k/akt, uma vez que ly294002 (30 μm) reverteu este efeito. este segundo conjunto de resultados sugere que a creatina apresenta efeito neuroprotetor frente à morte celular induzida por 6-ohda e este efeito parece ser devido a propriedades antioxidantes e ativação das vias de sinalização intracelular mediadas por pka, pkc, mek1/2, pi3k/akt e uma inibição de gsk-3β. esta tese sugere que a creatina pode ser uma nova alternativa terapêutica para o tratamento da depressão e da dp.