Evidências acumuladas ao longo das duas últimas décadas sugerem uma associação positiva entre a hipercolesterolemia e o desenvolvimento da doença de alzheimer esporádica. estudos prospectivos demonstraram que esta relação parece ser idade-dependente, sendo a hipercolesterolemia um possível fator de risco para o desenvolvimento da doença de alzheimer décadas após. a hipercolesterolemia familiar é uma doença genética do metabolismo das lipoproteínas cujo modo de herança é autossômico codominante e que se caracteriza por níveis muito elevados de colesterol plasmático. o fenótipo clínico de hipercolesterolemia familiar é geralmente decorrente de defeitos no gene ldlr, que codifica o receptor de lipoproteínas de baixa densidade (ldl). recentemente, um estudo prospectivo demonstrou que pacientes com hipercolesterolemia familiar de meia-idade apresentam uma elevada incidência de comprometimento cognitivo leve em comparação a indivíduos sem hipercolesterolemia familiar. neste contexto, a caracterização do comprometimento cognitivo leve em modelos experimentais de hipercolesterolemia familiar torna-se imperativa, visando tanto o desenvolvimento de abordagens terapêuticas e preventivas, quanto o entendimento de mecanismos moleculares responsáveis pelo declínio cognitivo associado com a hipercolesterolemia. os resultados desta tese demonstram que camundongos nocaute para o receptor de ldl (ldlr-/-) de quatorze meses (“meia-idade”), um modelo experimental de hipercolesterolemia familiar, apresentaram prejuízos cognitivos em testes de memória operacional, de referência espacial e de procedimento. também foi observado um desequilíbrio no sistema antioxidante dependente da glutationa (gsh) e um aumento na atividade da enzima acetilcolinesterase (ache) no córtex pré-frontal dos camundongos ldlr-/- de “meia-idade”. o fármaco hipolipemiante probucol e o exercício físico voluntário (rodas de correr) diminuíram de modo significativo os níveis de colesterol plasmático de camundongos ldlr-/-, todavia, apenas o exercício físico voluntário foi capaz de atenuar os prejuízos cognitivos dos camundongos ldlr-/-. por outro lado, a exposição a uma dieta hipercolesterolêmica (1,25 % de colesterol) por dois meses também induziu déficits cognitivos em camundongos swiss, bem como aumentou significativamente a atividade da enzima ache no córtex pré-frontal e hipocampo. de modo interessante, a exposição de células de neuroblastoma humano da linhagem sh-5y6y à ldl também induziu um aumento na atividade da enzima ache. ademais, foi demonstrado que camundongos ldlr-/- parecem apresentar uma maior susceptibilidade a insultos neurotóxicos, como à neurotoxicidade induzida pela exposição crônica ao metilmercúrio (mehg). em conjunto, os achados do presente estudo caracterizam principalmente a presença de comprometimento cognitivo leve em camundongos ldlr-/- de “meia-idade”, tal como observado em pacientes com hipercolesterolemia familiar de meia-idade. os resultados deste estudo encorajam estudos adicionais para investigar o valor terapêutico do exercício físico regular no controle do comprometimento cognitivo leve em pacientes com hipercolesterolemia familiar, bem como a associação de fármacos hipolipemiantes com inibidores da enzima ache no tratamento da doença de alzheimer.