Alguns dos fatores envolvidos na patogênese da depressão são: níveis reduzidos de neurotrofinas, aumento do estresse oxidativo e morte de células neuronais; que levam a alterações estruturais no sistema límbico. o objetivo deste estudo foi investigar o mecanismo neuroprotetor do antidepressivo duloxetina, in vivo e in vitro. inicialmente, foi avaliado o efeito da administração crônica de duloxetina sobre a expressão gênica de neurotrofinas e de proteínas apoptóticas, no córtex e no hipocampo de camundongos. a duloxetina aumentou o rnam de bdnf e fgf-2 no córtex e no hipocampo; e de nt-3, bcl-2 e bcl-xl no córtex. mais importante, o tratamento com duloxetina reduziu a expressão gênica das proteínas pró-apoptóticas bax e p53 no hipocampo e de bad no córtex. a duloxetina reduziu o estresse oxidativo (níveis de espécies reativas de oxigênio [ros]) em células de neuroblastoma humano e preveniu da morte celular induzida pela rotenona. o efeito da duloxetina em reduzir os níveis de ros e a morte celular foi prevenido pelo ly294002, um inibidor da via pi3k/akt. além disso, a duloxetina reverteu a inibição de akt induzida por rotenona em células de neuroblastoma humano. em conclusão, os dados in vivo e in vitro sugerem que estão envolvidos no efeito terapêutico da duloxetina: a ativação da via pi3k/akt e aumento da expressão de neurotrofinas e de proteínas anti-apoptóticas e a redução das pró-apoptóticas e do estresse oxidativo. estes fatores em conjunto atuariam na neuroplasticidade e na sobrevivência neuronal na depressão.