A agmatina é um neuromodulador, cuja atividade antidepressiva tem sido mostrada tanto em ensaios pré-clínicos como clínicos. contudo, os mecanismos celulares e moleculares responsáveis por seu efeito não estão totalmente esclarecidos. estudos dos últimos 40 anos têm demonstrado que episódios de estresse induzem anormalidades do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal e hipersecreção de glicocorticóides os quais estão implicados na fisiopatologia da depressão. o presente estudo verificou a habilidade da agmatina em: i) produzir um efeito antidepressivo no teste da suspensão pela cauda (tsc) após sua administração sub-crônica em camundongos e o envolvimento de vias de sinalização intracelular hipocampal; ii) abolir o comportamento tipo-depressivo no teste do nado forçado (tnf) e o desequilíbrio oxidativo hipocampal induzidos pelo estresse de contenção (ec) em camundongos; iii) proteger células neuronais hipocampais murinas ht22 frente à citotoxicidade induzida pela corticosterona e o envolvimento do fator de transcrição nrf2; iv) abolir o comportamento tipo-depressivo no tsc e anedônico no splash teste, induzidos pela corticosterona em camundongos e a participação dos sistemas monoaminérgicos, do fator neurotrófico derivado do encéfalo (bdnf), da proteína sináptica sinaptotagmina i (syt i), das células neurogliais e do fator de transcrição nrf2. o tratamento sub-crônico com agmatina (0,01 e 0,1 mg/kg, p.o.) produziu um efeito antidepressivo no tsc sem afetar a atividade locomotora dos animais. adicionalmente, a agmatina (0,001-0,1 mg/kg, p.o.) aumentou a fosforilação de substratos da proteína cinase a (pka), a fosforilação da proteína cinase b (pkb)/akt (ser473), da enzima glicogênio sintase cinase-3ß (gsk-3ß) (ser9), da cinase regulada por sinal extracelular 1/2 (erk1/2), da proteína de ligação responsiva ao amp cíclico (ampc) (creb) (ser133) e o conteúdo de bdnf de uma maneira dose-dependente no hipocampo. agmatina (0,001-0,1 mg/kg, p.o.) também reduziu a fosforilação da c-jun n-terminal cinase 1/2 (jnk1/2). a fosforilação da proteína cinase c (pkc) e de p38mapk não foi alterada em nenhuma condição experimental. em relação ao modelo de ec em camundongos, este protocolo induziu um comportamento tipo-depressivo no tnf, peroxidação lipídica, aumento da atividade hipocampal das enzimas superóxido dismutase (sod), glutationa peroxidase (gpx) e glutationa redutase (gr), reduziu a atividade da catalase (cat) e aumentou a razão sod/cat, um índice de condições pró-oxidativas, mas não afetou os níveis de glutationa reduzida. agmatina (10 mg/kg, p.o.)aboliu o comportamento tipo-depressivo induzido pelo ec e preveniu a peroxidação lipídica e as alterações nas atividades de sod, gr e cat na razão sod/cat induzidas pelo ec. na linhagem de células neuronais hipocampais murinas ht22, o tratamento com agmatina (10 ?m) aboliu a produção de espécies reativas de oxigênio e a apoptose induzidas pela corticosterona, de uma maneira dose e tempo-dependentes. a combinação de concentrações sub-efetivas de agmatina e fluoxetina ou imipramina produziu um efeito citoprotetor sinérgico. o efeito neuroprotetor da agmatina foi abolido por ioimbina (antagonista de receptor a2-adrenérgico), cetancerina (antagonista de receptor 5-ht2a), ly294002 (inibidor de pi3k), pd98059 (inibidor de mek1/2), snpp (inhibitor da enzima hemoxigenase-1, ho-1) e cicloheximida (inibidor da síntese protéica). agmatina também aumentou a fosforilação de akt e de erk e induziu translocação nuclear de nrf2 bem como a expressão de ho-1 e da subunidade catalítica da enzima glutamato cisteína ligase (gclc); a indução dessas proteínas foi abolida por ioimbina, cetanserina, ly294002 e pd98059. por último, utilizando camundongos swiss, o tratamento por 21 dias com agmatina (0,1 mg/ kg, p.o) preveniu, de maneira similar ao antidepressivo clássico imipramina, o comportamento tipo-depressivo no tsc e anedônico induzidos pela corticosterona. além disso, agmatina aumentou os níveis hipocampais de noradrenalina, serotonina (5-ht), e dopamina tanto nos animais controle como nos tratados com corticosterona; e ainda preveniu a diminuição de 5-ht e o aumento de glutamato induzidos pela corticosterona. a agmatina aumentou a fosforilação de creb nos animais controle; o imunoconteúdo de bdnf maduro (bdnfm), reduziu o conteúdo de bdnf imaturo (pro-bdnf), aumentou a razão bdnfm/pro-bdnf e o conteúdo de syt i, de ho-1 e de gclc tanto nos animais controle como nos tratados com corticosterona. adicionalmente, o tratamento com agmatina foi capaz de prevenir a redução do conteúdo de bdnfm e de syt i, e a retração e diminuição da quantidade de células astrogliais e microgliais em ca1 hipocampal induzidas pela corticosterona. agmatina produziu um efeito antidepressivo nos camundongos c57bl/6 nrf2 (+/+) no tsc e splash teste, mas não nos animais nrf2 (-/-). o presente estudo ampliou de maneira significativa o conhecimento dos mecanismos celulares e moleculares implicados no efeito antidepressivo da agmatina através de ensaios in vitro e in vivo. nosso conjunto de resultados indica que o efeito antidepressivoda agmatina parece ser mediado pela sua atuação sobre as principais hipóteses que explicam a fisiopatologia da depressãoe terapia antidepressiva: monoaminérgica, neurotrófica, oxidativa e glutamatérgica, indicando seu potencial como adjuvante/monoterapia para o tratamento da depressão.